Inmunotolerancia Inducida (ITI)
Para los pacientes con inhibidor, la terapia de sustitución con concentrados de factor de coagulación es ineficaz a menos que se eliminen los inhibidores. La presencia de inhibidores no solo tiene implicaciones adversas importantes sobre la calidad de vida, sino que también afecta de forma dramática al costo de los cuidados , incrementando el coste del tratamiento global de 3 a 5 veces 1-2. Por tanto la inducción de inmunotolerancia (ITI) se ha convertido en la estrategia de elección para estos pacientes. La ITI, que implica el tratamiento repetido y persistente con sustitución de FVIII, es la única estrategia probada para la erradicación del inhibidor del FVIII, demostrada en primer lugar por Brackman & Gormsen en 1977 3-4. Durante estas investigaciones, se demostró la eficacia del tratamiento con altas dosis de FVIII, siguiendo el “Protocolo de Bonn”, en más del 80% de los pacientes.
La tasa de éxito del tratamiento ITI puede variar en función de las variables del paciente (edad, inflamación, título máximo del inhibidor y defecto genético subyacente). Otro factor es el enfoque terapéutico (título del inhibidor al inicio de la ITI, régimen de ITI, intervalo de tiempo entre la detección del inhibidor y el inicio de la ITI, interrupción de la ITI, uso concomitante de agentes bypaseantes, vacunación y cirugía), así como el producto elegido, en particular la pureza y el contenido de factor de von Willebrand (FvW). Varios estudios in-vitro que analizaban el inhibidor en muestras de plasma frente a concentrados de FVIII con alto contenido de FvW, han mostrado títulos más bajos de inhibidor de FVIII que productos con bajo contenido de FvW 5-6. Por otro lado, la experiencia clínica en Alemania demostró que antes y al comienzo de los ‘90s, la ITI tuvo éxito en un 87% (Bonn/Bremen) y en un 91% (Fráncfort del Meno) de los pacientes al usar el protocolo de Bonn y concentrados de FVIII que contenían FvW. Desde 1993 la tasa de éxito disminuyó al 54% y al 29% al utilizar concentrados de alta pureza, recombinantes o purificados monoclonalmente, con ausencia de FvW. Al reanudarse el uso de concentrados de FVIII con FvW, las tasas de éxito volvieran a alcanzar valores del 82% y del 80% 7-8. Hacen falta más estudios para poder comprender mejor como se consigue una mayor tolerancia para los inhibidores y en particular el efecto de diferentes concentrados de FVIII sobre la tasa de éxitos de la ITI.
El presente estudio observacional permitirá por primera vez una documentación sistemática de los datos prospectivos y retrospectivos, así como el análisis de la tasa de éxitos de la ITI utilizando una selección individualizada de concentrado de FVIII. Además, los investigadores también pueden correlacionar mejor la tasa de éxitos de la terapia con los resultados de varios estudios satélite, lo que aclarará y ayudará a entender el mecanismo y los factores de riesgo de la inmunotolerancia.
1 Leissinger CA. Prevention of bleeds in Haemophilia patients with inhibitors: emerging data and clinical direction. Am J Hematol 2004; 77: 187-93
2 Dimichele D et al. Inhibitors in haemophilia: clinical aspects. Haemophilia 2004; 10 (Suppl 4): 140-145
3 Brackmann H et al. Immune tolerance for the treatment of FVIII inhibitors - Twenty years "Bonn protocol". Vox Sang 1996; 70 (Suppl. 1):30-35
4 Hay CR et al. The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: A guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Br J Haematol 2006; 133(6): 591-605.
5 Berntorp E et al. Variation in factor VIII inhibitor reactivity with different commercial factor VIII preparations. Haemophilia 1996; 2:95-96
6 Tagariello G et al. In vitro reactivity of factor VIII inhibitors with von Willebrand factor in different commercial factor VIII concentrates. Am J Hematol 2007; 82:460-462
7 Auerswald G et al. The role of plasma-derived factor VIII/von Willebrand factor concentrates in the treatment of haemophilia A patients. Haematologica 2003; 88:EREP05
8 Kreuz W et al. Immune tolerance induction (ITI) in haemophilia A - patients with inhibitors- the choice of concentrate affecting success. Haematologica 2001; 86 (Suppl 4):16-22